Girolamo entrato in givane età nel nuovo Ordine Francescano, ne divenne Ministro Generale nel 1274, dopo avere portato a termine con successo la missione diplomatica per la riconciliazione tra le Chiese di Roma e Costantinopoli.

Cardinale dal 1278, il 22 febbraio 1288 fu eletto pontefice, primo papa dell'Ordine Francescano. Durante il Pontificato Niccolò IV ottenne la liberazione di Carlo II d'Angiò, prigioniero degli Aragonesi. Coraggiosa quanto inutile fu la sua difesa della Terrasanta con il tentativo di una nuova Crociata. Dette impulso alle missioni ed inviò in Cina fra Giovanni da Montecorvino, primo vescovo di Pechino. Con la bolla Supra Montem emanò la Regola del Terzo Ordine Francescano.

In campo culturale favorì lo sviluppo di molte Università, in particolare, lo Studio di Montpellier. Importanti per la Storia dell'Arte le sue committenze: il calice gotico e gli affreschi di Assisi, i mosaici absidali del Laterano e di S. Maria Maggiore a Roma, il Piviale donato ad Ascoli, la fondazione del Duomo di Orvieto.